Multiples Myelom: Ursachen, Symptome, Diagnostik & Therapie

Definition

Das multiple Myelom ist eine maligne monoklonale Proliferation von Plasmazellen im Knochenmark und gehört zu den reifen B-Zell-Neoplasien. Charakteristisch sind die Bildung eines monoklonalen Immunglobulins oder freier Leichtketten, eine Verdrängung der normalen Hämatopoese sowie organschädigende Folgen wie Osteolysen, Niereninsuffizienz, Anämie und Hyperkalzämie. Die Diagnose stützt sich heute auf die IMWG-Kriterien mit Unterscheidung zwischen MGUS, smoldering multiplem Myelom und symptomatischem multiplem Myelom. Klinisch ist die Erkrankung sehr heterogen und reicht von asymptomatischen Frühformen bis zu aggressiven Verläufen mit Frakturen, Infektionen und Organversagen.

Merke: Das multiple Myelom ist nicht nur eine Knochenkrankheit, sondern eine systemische Plasmazellerkrankung; therapiebedürftig ist es bei Endorganschaden oder Myelom-definierenden Biomarkern.

Epidemiologie

Das multiple Myelom ist nach dem Non-Hodgkin-Lymphom die zweithäufigste hämatologische Neoplasie und macht etwa 1% aller malignen Erkrankungen sowie rund 10% der hämatologischen Malignome aus. Die jährliche Inzidenz liegt in Europa und Nordamerika typischerweise bei etwa 4–7 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner, in Deutschland werden pro Jahr ungefähr 7.000–8.000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Das mediane Erkrankungsalter beträgt etwa 70 Jahre; die Erkrankung ist vor dem 40. Lebensjahr selten. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen, mit einem Verhältnis von ungefähr 1,3–1,5:1.

Nahezu alle Fälle gehen aus einer Vorstufe hervor. Die MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance) findet sich bei etwa 3–5% der über 50-Jährigen und bei mehr als 5% der über 70-Jährigen. Das Progressionsrisiko von MGUS zum multiplen Myelom oder einer verwandten Erkrankung liegt im Mittel bei etwa 1% pro Jahr. Das smoldering multiple Myelom zeigt ein deutlich höheres Risiko, besonders in den ersten Jahren nach Diagnosestellung, mit etwa 10% Progression pro Jahr in den ersten 5 Jahren bei Hochrisikokonstellationen.

Ethnische Unterschiede sind klinisch relevant: Menschen afrikanischer Abstammung erkranken etwa 2-fach häufiger als Menschen europäischer Abstammung. Mit steigender Lebenserwartung nimmt die absolute Krankheitslast zu. Durch moderne Kombinationstherapien, Proteasominhibitoren, Immunmodulatoren, Anti-CD38-Antikörper und zelluläre Therapien hat sich das Überleben in den letzten zwei Jahrzehnten deutlich verbessert.

Merke: Die meisten multiplen Myelome entstehen nicht de novo, sondern entwickeln sich aus MGUS oder smoldering Myelom.

Ätiologie

Die Ätiologie des multiplen Myeloms ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Gesichert ist, dass dem manifesten Myelom fast immer eine präneoplastische klonale Plasmazellerkrankung vorausgeht, meist eine MGUS. Entscheidend sind genetische Veränderungen innerhalb postgerminaler B-Zellen beziehungsweise Plasmazellen, die im Knochenmark überleben, proliferieren und sich der Immunüberwachung entziehen.

Zu den wichtigsten genetischen Aberrationen zählen Immunglobulin-Schwerketten-Translokationen wie t(11;14), t(4;14) und t(14;16), ferner Hyperdiploidie, 1q-Gain/Amplifikation, del(17p) mit TP53-Verlust und sekundäre Mutationen unter anderem in RAS-, BRAF- und NF-κB-Signalwegen. Diese Veränderungen beeinflussen Prognose und Therapieansprechen erheblich. Zytogenetische Hochrisikomerkmale sind insbesondere del(17p), t(4;14), t(14;16) und 1q+.

Als Risikofaktoren gelten höheres Alter, männliches Geschlecht, familiäre Häufung sowie bestimmte Umwelt- und Expositionsfaktoren. Diskutiert werden chronische Antigenstimulation, Adipositas und frühere Exposition gegenüber ionisierender Strahlung oder bestimmten Chemikalien; die Evidenz ist jedoch teilweise uneinheitlich. Eine gesicherte infektiöse Ursache besteht nicht. Das Tumormikromilieu des Knochenmarks spielt eine zentrale Rolle: Stromazellen, Zytokine wie IL-6, Interaktionen über Adhäsionsmoleküle und eine gestörte Immunantwort fördern das Überleben der Myelomzellen.

Klinisch wichtig ist die Abgrenzung zu anderen monoklonalen Gammopathien, etwa AL-Amyloidose, Morbus Waldenström oder solitärem Plasmozytom, da nicht jede monoklonale Komponente einem multiplen Myelom entspricht. Die Entwicklung von der asymptomatischen zur symptomatischen Erkrankung ist das Resultat einer klonalen Evolution mit zunehmender genetischer Instabilität.

Merke: Die Ursache des multiplen Myeloms ist nicht ein einzelner Auslöser, sondern eine mehrstufige klonale Evolution auf dem Boden einer meist langjährigen Vorläuferläsion.

Pathogenese

Pathogenetisch entsteht das multiple Myelom aus einer monoklonalen Expansion reifer Plasmazellen im Knochenmark. Diese Zellen produzieren meist ein monoklonales Immunglobulin (z. B. IgG, IgA) oder ausschließlich freie κ- oder λ-Leichtketten. Durch die Vermehrung im Knochenmark werden normale hämatopoetische Zellreihen verdrängt, was zu Anämie, im Verlauf auch zu Leukopenie und Thrombozytopenie führen kann. Parallel bewirkt die Tumorzellpopulation eine ausgeprägte Störung des Knochenumbaus.

Myelomzellen stimulieren über Zytokine und Signalwege wie RANKL, MIP-1α und DKK1 die Osteoklastenaktivität und hemmen Osteoblasten. Das Resultat sind osteolytische Läsionen, diffuse Osteopenie, Knochenschmerzen und pathologische Frakturen. Die Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen kann eine Hyperkalzämie auslösen. Zudem lagern sich freie Leichtketten in den Nierentubuli ab, verursachen eine Cast-Nephropathie und tragen wesentlich zur Niereninsuffizienz bei. Zusätzliche Mechanismen der Nierenschädigung sind Hyperkalzämie, Dehydratation, NSAR-Exposition und AL-Amyloidose.

Immunologisch kommt es trotz hoher Immunglobulinproduktion zu einer Immunschwäche, weil die normale Antikörperbildung supprimiert ist (Immunparese). Dadurch steigt die Infektanfälligkeit, besonders für bakterielle Atemwegsinfektionen. Die Diagnose eines therapiebedürftigen Myeloms orientiert sich an den CRAB-Kriterien (Calcium erhöht, Renal impairment, Anaemia, Bone lesions) und den sogenannten Myeloma-defining events, darunter ein Knochenmarkplasmazellanteil von ≥60%, ein Verhältnis freier Leichtketten von ≥100 oder mehr als 1 fokale Läsion im MRT.

Merke: Die Leitschäden des multiplen Myeloms entstehen durch drei Hauptmechanismen: Knochenmarkinfiltration, monoklonale Proteinproduktion und Störung des Knochenmikromilieus.

Symptome

Das klinische Bild des multiplen Myeloms ist häufig schleichend. Zu den Leitsymptomen gehören Knochenschmerzen, vor allem im Bereich von Wirbelsäule, Rippen, Becken und langen Röhrenknochen. Die Schmerzen sind oft belastungsabhängig, können aber bei Frakturen oder Wirbelkörpereinbrüchen akut zunehmen. Viele Patientinnen und Patienten berichten initial über Müdigkeit, Leistungsabfall und Belastungsdyspnoe als Ausdruck einer normozytären Anämie. Ebenfalls typisch sind rezidivierende Infektionen, besonders der Atemwege, infolge der Immunsuppression und Hypogammaglobulinämie der nicht-klonalen Immunglobuline.

Weitere wichtige Symptome ergeben sich aus den CRAB-Kriterien. Eine Niereninsuffizienz kann sich mit allgemeiner Schwäche, Übelkeit, Exsikkose oder laborchemisch durch steigendes Kreatinin manifestieren. Eine Hyperkalzämie verursacht Polyurie, Polydipsie, Obstipation, Exsikkose, Verwirrtheit und in schweren Fällen Herzrhythmusstörungen. Osteolysen und Wirbelkörperfrakturen führen zu Bewegungseinschränkung, Größenverlust und im Extremfall zu neurologischen Ausfällen bei spinaler Kompression. Bei hoher Paraproteinkonzentration kann ein Hyperviskositätssyndrom auftreten, typischer bei IgA- oder IgM-lastigen Dysproteinämien, mit Kopfschmerzen, Sehstörungen, Schwindel oder Blutungsneigung.

Begleitsymptome können Gewichtsverlust, Nachtschweiß und subfebrile Temperaturen sein, sind aber im Vergleich zu aggressiven Lymphomen weniger prominent. Nicht selten wird die Erkrankung zufällig entdeckt, etwa durch erhöhte BSG, Gesamtproteinvermehrung oder eine neu aufgetretene Nierenfunktionsstörung. Neurologische Manifestationen umfassen periphere Neuropathien, Radikulopathien und selten eine Myelopathie. Eine AL-Amyloidose sollte mitgedacht werden bei Makroglossie, nephrotischem Syndrom, Kardiomyopathie oder orthostatischer Hypotonie.

Merke: Beim multiplen Myelom sollte besonders an die Kombination aus Knochenschmerz, Anämie, Nierenfunktionsstörung und monoklonaler Gammopathie gedacht werden.

Diagnostik

Die Diagnostik des multiplen Myeloms folgt den Empfehlungen der International Myeloma Working Group (IMWG) sowie nationalen Leitlinien der DGHO und einschlägiger onkologischer Fachgesellschaften. Initial erfolgen Anamnese, körperliche Untersuchung und Basislabor mit Blutbild, Kreatinin, eGFR, Harnstoff, Elektrolyten, Kalzium, Albumin, LDH, CRP und β2-Mikroglobulin. Für den Nachweis des monoklonalen Proteins sind essenziell: Serumprotein-Elektrophorese, Immunfixation im Serum und Urin, quantitative Immunglobuline sowie die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum inklusive κ/λ-Quotient. Im 24-Stunden-Urin können Leichtketten als Bence-Jones-Proteinurie nachweisbar sein.

Der diagnostische Goldstandard zur Sicherung der klonalen Plasmazellproliferation ist die Knochenmarkpunktion mit Aspirat und Histologie. Diagnostisch relevant sind der Plasmazellanteil, die Immunphänotypisierung sowie die Zytogenetik/FISH zur Risikostratifizierung, insbesondere hinsichtlich del(17p), t(4;14), t(14;16) und 1q+. Die Bildgebung hat sich von der konventionellen Skelettübersicht zu sensitiveren Verfahren entwickelt. Empfohlen werden in der Regel eine Ganzkörper-CT in Low-dose-Technik, Ganzkörper-MRT oder FDG-PET/CT, je nach Fragestellung und Verfügbarkeit. Die konventionelle Röntgendiagnostik ist deutlich weniger sensitiv.

Die Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms erfordert nach IMWG entweder Endorganschäden im Sinne der CRAB-Kriterien oder myelomdefinierende Biomarker. Hierzu zählen ein klonaler Knochenmarkplasmazellanteil von ≥60%, ein Serum-FLC-Verhältnis von ≥100 bei beteiligter Leichtkette von mindestens 100 mg/L oder mehr als eine fokale Läsion von mindestens 5 mm im MRT. Zur Stadieneinteilung wird heute das Revised International Staging System (R-ISS) verwendet, das β2-Mikroglobulin, Albumin, LDH und Hochrisiko-Zytogenetik kombiniert.

Merke: Ohne Knochenmarkdiagnostik, Paraproteinanalytik und moderne Bildgebung ist die Myelomdiagnostik unvollständig.

Differentialdiagnosen

Wichtige Differentialdiagnosen des multiplen Myeloms sind zunächst andere monoklonale Gammopathien. An erster Stelle steht die MGUS, bei der zwar ein M-Protein vorliegt, aber keine Endorganschäden und nur ein geringer Knochenmarkplasmazellanteil bestehen. Das smoldering multiple Myelom liegt zwischen MGUS und manifestem Myelom: mehr Tumorlast, aber noch keine CRAB-Kriterien oder myelomdefinierenden Biomarker. Ein solitäres Plasmozytom zeigt eine lokalisierte Plasmazellproliferation ohne systemische Knochenmarkerkrankung.

Differenzialdiagnostisch bedeutsam ist zudem die AL-Amyloidose, die ebenfalls aus monoklonalen Leichtketten resultiert, klinisch aber oft durch Kardiomyopathie, nephrotisches Syndrom, Polyneuropathie oder gastrointestinale Beteiligung auffällt. Der Morbus Waldenström beziehungsweise die lymphoplasmozytische Lymphomform mit IgM-Paraprotein kann Hyperviskosität, Anämie und B-Symptome verursachen, weist jedoch typischerweise keine klassischen osteolytischen Läsionen auf. Auch andere B-Zell-Lymphome oder die chronische lymphatische Leukämie können mit Paraproteinämie einhergehen.

Bei Knochenschmerzen und osteolytischen Läsionen müssen außerdem ossäre Metastasen solider Tumoren, etwa von Mamma-, Lungen-, Nieren- oder Schilddrüsenkarzinomen, ausgeschlossen werden. Eine Osteoporose mit Wirbelkörperfrakturen, besonders im höheren Alter, kann anfangs klinisch ähnlich imponieren. Bei Anämie und Niereninsuffizienz sind ferner chronische Nierenerkrankungen, Eisenmangel, myelodysplastische Syndrome und entzündliche Systemerkrankungen zu bedenken. Erhöhte Gesamtproteinwerte können auch bei chronischen Infektionen, Autoimmunerkrankungen oder Lebererkrankungen auftreten, allerdings typischerweise als polyklonale statt monoklonale Hypergammaglobulinämie.

Klinisch wichtig ist die korrekte Einordnung, weil Prognose und Therapie stark variieren. Nicht jede monoklonale Gammopathie ist behandlungsbedürftig, aber jede bedarf einer strukturierten Abklärung.

Merke: Die wichtigste Abgrenzung lautet: MGUS und smoldering Myelom beobachten, symptomatisches Myelom behandeln.

Therapie

Die Therapie richtet sich nach Therapiebedürftigkeit, biologischem Risiko, Alter, Komorbiditäten und Transplantationseignung. Grundlage sind aktuelle Empfehlungen der DGHO, der ESMO sowie internationale IMWG-/NCCN-orientierte Standards. Ein asymptomatisches MGUS oder smoldering Myelom wird in der Regel beobachtet; das symptomatische multiple Myelom erfordert eine sofortige systemische Therapie.

Bei transplantationsgeeigneten Patientinnen und Patienten ist ein gängiger Standard die Induktionstherapie mit einer Triplet- oder Quadruplet-Kombination, z. B. Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason (VRd) oder Daratumumab + Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason (D-VTd) bzw. Daratumumab-basierte moderne Regime. Typische Dosierungen sind etwa Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 eines 21-Tage-Zyklus, Lenalidomid 25 mg p.o. an den Tagen 1–14 oder 1–21 je nach Schema und Dexamethason 20–40 mg an festgelegten Tagen. Es folgen Hochdosischemotherapie mit Melphalan 200 mg/m² und autologe Stammzelltransplantation. Anschließend wird häufig eine Lenalidomid-Erhaltung eingesetzt, z. B. 10 mg täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Zyklus, mit Steigerung auf 15 mg bei guter Verträglichkeit.

Bei nicht transplantationsgeeigneten Betroffenen kommen ebenfalls Daratumumab-basierte Kombinationen zum Einsatz, etwa Daratumumab + Lenalidomid + Dexamethason (DRd) oder Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison (D-VMP). Im Rezidiv stehen Carfilzomib, Pomalidomid, Ixazomib, Isatuximab, Selinexor, Belantamab Mafodotin in ausgewählten Situationen sowie zunehmend BCMA-gerichtete Therapien einschließlich CAR-T-Zellen und bispezifischer Antikörper zur Verfügung.

Supportiv sind essenziell: Bisphosphonate wie Zoledronsäure 4 mg i.v. alle 4 Wochen oder Denosumab 120 mg s.c. alle 4 Wochen, Analgesie nach WHO-Stufenschema, Thromboseprophylaxe unter IMiDs, antiinfektive Maßnahmen, Impfungen, Erythrozytentransfusionen bei Bedarf und konsequente Nierenprotektion. Bei Hyperkalzämie sind Volumengabe, Bisphosphonate und ggf. Calcitonin angezeigt. Eine Strahlentherapie ist bei schmerzhaften Herden, drohender Fraktur oder spinaler Kompression wichtig.

Merke: Moderne Myelomtherapie kombiniert zielgerichtete Systemtherapie, Stammzelltransplantation bei Eignung und eine konsequente Supportivbehandlung.

Prognose

Die Prognose des multiplen Myeloms hat sich in den letzten 20 Jahren deutlich verbessert, bleibt aber heterogen. Entscheidend sind Tumorbiologie, Ansprechen auf die Erstlinientherapie, Alter, Komorbiditäten, Nierenfunktion, das Ausmaß extramedullärer Manifestationen und die zytogenetische Risikokonstellation. Das R-ISS ist klinisch etabliert: Patientinnen und Patienten mit R-ISS I haben eine deutlich günstigere Prognose als Betroffene mit R-ISS III, insbesondere bei LDH-Erhöhung und Hochrisiko-FISH-Befunden wie del(17p), t(4;14) oder 1q-Amplifikation.

Mit modernen Therapien erreichen viele Patientinnen und Patienten tiefe Remissionen, einschließlich MRD-Negativität. In Studien liegen die medianen Gesamtüberlebenszeiten heute häufig bei mehr als 5–8 Jahren, bei biologisch günstigen Verläufen teils deutlich darüber. Jüngere transplantierte Patientinnen und Patienten können bei gutem Ansprechen und Erhaltungstherapie sehr lange Krankheitskontrollen erzielen. Dennoch bleibt das multiple Myelom in den meisten Fällen eine chronisch rezidivierende, derzeit meist nicht dauerhaft heilbare Erkrankung. Rezidive resultieren aus klonaler Selektion und Resistenzentwicklung.

Prognostisch ungünstig sind eine hohe Tumorlast, extramedulläre Erkrankung, refraktäre Verläufe, frühes Rezidiv nach Erstlinie, persistierende Niereninsuffizienz und schwere Infektionen. Eine frühe Diagnosestellung verbessert die Chance, Organschäden zu begrenzen, vor allem an Niere und Skelett. Auch die Qualität der Supportivtherapie beeinflusst die Prognose erheblich, etwa durch Vermeidung von Frakturen, thromboembolischen Ereignissen und Infektionen.

Merke: Das multiple Myelom ist heute oft langfristig kontrollierbar, aber das Rückfallrisiko bleibt hoch; Prognose und Therapiewahl werden wesentlich von der Risikobiologie bestimmt.

Prävention

Eine spezifische Primärprävention des multiplen Myeloms existiert derzeit nicht, da keine eindeutig vermeidbare Einzelursache bekannt ist. Allgemeinmedizinisch sinnvoll sind Maßnahmen zur Förderung eines gesunden Lebensstils, insbesondere Gewichtskontrolle, regelmäßige körperliche Aktivität und die Reduktion potenziell schädlicher Expositionen. Diese Empfehlungen sind jedoch eher unspezifisch und nicht als gesichert myelompräventiv zu verstehen.

Klinisch relevanter ist die Sekundärprävention im Sinne der Früherkennung von Komplikationen und der strukturierten Überwachung von MGUS und smoldering multiplem Myelom. Bei bekannter MGUS sollten risikoadaptierte Kontrollen mit Anamnese, Blutbild, Kreatinin, Kalzium, Serum-Elektrophorese und freien Leichtketten erfolgen. Ziel ist die rechtzeitige Erkennung einer Progression, bevor irreversible Organschäden entstehen. Bei Myelompatientinnen und -patienten zählen Impfungen gegen Influenza, Pneumokokken und gemäß aktueller Empfehlungen COVID-19 zu den wichtigsten präventiven Maßnahmen.

Zur Vermeidung therapie- und krankheitsassoziierter Komplikationen gehören eine gute Hydratation, Zurückhaltung mit nephrotoxischen Medikamenten wie NSAR, eine Osteoprotektion bei knöcherner Beteiligung sowie Thromboseprophylaxe unter immunmodulatorischer Therapie. Regelmäßige zahnärztliche Kontrollen sind vor und während einer antiresorptiven Therapie sinnvoll, um das Risiko einer Kieferosteonekrose zu senken.

Merke: Eine echte Primärprävention gibt es nicht; entscheidend ist die frühe Erkennung von Progression und Komplikationen.

Komplikationen

Das multiple Myelom ist mit einer Vielzahl potenziell schwerwiegender Komplikationen verbunden. Besonders häufig sind skelettale Ereignisse wie Osteolysen, Wirbelkörperfrakturen, pathologische Frakturen langer Röhrenknochen und Rückenmarkskompression. Solche Komplikationen verursachen starke Schmerzen, Immobilität und oft bleibende Einschränkungen. Eine weitere zentrale Komplikation ist die Niereninsuffizienz, meist durch freie Leichtketten-Cast-Nephropathie, verstärkt durch Dehydratation, Hyperkalzämie, Infektionen und nephrotoxische Medikamente. Eine frühzeitige Diagnostik und aggressive supportive Therapie sind hier prognostisch entscheidend.

Durch die Verdrängung der normalen Hämatopoese und die Immunparese kommt es zu Anämie und erhöhter Infektanfälligkeit. Bakterielle Pneumonien und Sepsis gehören zu den häufigsten Morbiditäts- und Mortalitätsursachen. Die Hyperkalzämie kann zu Exsikkose, neurologischen Symptomen und Herzrhythmusstörungen führen. Seltener, aber klinisch relevant, sind Hyperviskositätssyndrom, Blutungsneigung, Amyloidose sowie periphere Neuropathien – letztere können sowohl krankheitsbedingt als auch therapieassoziiert, etwa unter Bortezomib oder Thalidomid, auftreten.

Auch die Behandlung selbst bringt Risiken mit sich: Thromboembolien unter Lenalidomid- oder Thalidomid-haltigen Regimen, Herzinsuffizienz und Hypertonie unter Carfilzomib, Zytopenien, Infusionsreaktionen bei Antikörpertherapie, opportunistische Infektionen und bei antiresorptiver Therapie eine Kieferosteonekrose. Im fortgeschrittenen Verlauf können extramedulläre Manifestationen und refraktäre Rezidive auftreten, die mit einer schlechteren Prognose verbunden sind.

Merke: Die klinisch wichtigsten Komplikationen sind Frakturen, Nierenversagen, Infektionen und Hyperkalzämie – sie bestimmen oft die Dringlichkeit der Therapie.

Häufige Fragen

Ist das multiple Myelom heilbar?

Meist ist das multiple Myelom heute noch keine dauerhaft heilbare Erkrankung, aber es lässt sich oft über viele Jahre gut kontrollieren. Moderne Therapien können tiefe Remissionen erreichen und die Lebenserwartung deutlich verlängern.

Welche Symptome sind besonders typisch?

Typisch sind Knochenschmerzen, vor allem im Rücken, Müdigkeit durch Blutarmut, häufige Infekte und manchmal eine Nierenschwäche. Manche Betroffene haben anfangs aber kaum Beschwerden, sodass die Erkrankung zufällig im Blut entdeckt wird.

Braucht jede monoklonale Gammopathie sofort eine Behandlung?

Nein. Vorstufen wie MGUS oder ein smoldering Myelom werden oft zunächst nur engmaschig kontrolliert. Behandelt wird in der Regel erst, wenn Organschäden vorliegen oder bestimmte Hochrisikomerkmale erfüllt sind.