Cushing-Syndrom: Ursachen, Symptome, Diagnostik & Therapie

Definition

Das Cushing-Syndrom bezeichnet den klinischen Zustand eines chronischen Hyperkortisolismus, also einer längerfristig erhöhten biologischen Glukokortikoidwirkung. Ursächlich kann eine exogene Zufuhr von Glukokortikoiden sein oder ein endogener Cortisolüberschuss durch ACTH-abhängige oder ACTH-unabhängige Mechanismen. Der Begriff Morbus Cushing ist enger gefasst und beschreibt ausschließlich das ACTH-produzierende Hypophysenadenom als Ursache.

Klinisch ist das Cushing-Syndrom durch eine Kombination aus Stammfettsucht, Vollmondgesicht, proximaler Myopathie, Hautveränderungen, Hypertonie, gestörter Glukosetoleranz, Osteoporose und psychischen Symptomen gekennzeichnet. Die Diagnostik erfordert zunächst den biochemischen Nachweis eines Hyperkortisolismus und anschließend die Ätiologiedifferenzierung mittels ACTH-Bestimmung und Bildgebung.

Merke: Nicht jede „cushingoide“ Erscheinung bedeutet ein Cushing-Syndrom. Zunächst muss immer ein echter biochemischer Hyperkortisolismus von Pseudo-Cushing-Zuständen und exogener Glukokortikoidexposition abgegrenzt werden.

Epidemiologie

Das endogene Cushing-Syndrom ist insgesamt selten. Die jährliche Inzidenz wird in europäischen Kollektiven meist mit etwa 1–3 Neuerkrankungen pro 1 Million Einwohner angegeben. Die Prävalenz liegt deutlich höher, da viele Verläufe über Jahre bestehen; je nach Erfassung werden Größenordnungen von 20–80 Fällen pro 1 Million Einwohner berichtet. Mit Abstand am häufigsten ist jedoch das exogene Cushing-Syndrom infolge einer therapeutischen Glukokortikoidgabe, das in epidemiologischen Registern wesentlich häufiger vorkommt als die endogenen Formen.

Bei den endogenen Ursachen entfallen etwa 70 % der ACTH-abhängigen Fälle auf den Morbus Cushing durch ein hypophysäres Mikroadenom. Rund 10–20 % entstehen durch ektopische ACTH-Sekretion, beispielsweise bei kleinzelligem Bronchialkarzinom, bronchialen Karzinoiden oder neuroendokrinen Tumoren. Die ACTH-unabhängigen Formen durch Nebennierenadenom, -karzinom oder bilaterale Hyperplasien machen ungefähr 20–30 % der endogenen Fälle aus.

Frauen sind beim Morbus Cushing deutlich häufiger betroffen als Männer, mit einem Verhältnis von etwa 3:1 bis 5:1. Das Manifestationsalter liegt oft zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, kann aber grundsätzlich in jedem Alter auftreten. Klinisch relevant ist, dass milde oder zyklische Verläufe die Diagnose oft um Monate bis Jahre verzögern.

Merke: Seltenheit schützt nicht vor Relevanz: Trotz niedriger Inzidenz ist das Cushing-Syndrom wegen seiner hohen kardiovaskulären, metabolischen und infektiologischen Morbidität eine wichtige Differenzialdiagnose.

Ätiologie

Ätiologisch wird das Cushing-Syndrom in exogene und endogene Formen eingeteilt. Die häufigste Ursache insgesamt ist die iatrogene Glukokortikoidtherapie, etwa mit Prednisolon, Dexamethason, Methylprednisolon oder hoch dosierten inhalativen, topischen bzw. intraartikulären Steroiden. Auch CYP3A4-Interaktionen, beispielsweise mit Ritonavir oder Azol-Antimykotika, können die systemische Glukokortikoidwirkung deutlich verstärken.

Das endogene Cushing-Syndrom wird zunächst in ACTH-abhängige und ACTH-unabhängige Formen unterteilt. Bei den ACTH-abhängigen Ursachen ist der Morbus Cushing durch ein ACTH-sezernierendes Hypophysenadenom am häufigsten. Daneben stehen ektopische ACTH- oder selten CRH-produzierende Tumoren, etwa kleinzellige Bronchialkarzinome, bronchiale Karzinoide, Thymuskarzinoide, pankreatische neuroendokrine Tumoren oder medulläre Schilddrüsenkarzinome. Bei den ACTH-unabhängigen Formen produzieren Läsionen der Nebennierenrinde autonom Cortisol, typischerweise ein Nebennierenadenom, seltener ein Nebennierenrindenkarzinom, eine makronoduläre bilaterale Hyperplasie oder eine primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Erkrankung.

Wichtige differenzialdiagnostische Zustände mit funktioneller HPA-Achsen-Aktivierung sind Pseudo-Cushing-Syndrome. Dazu zählen vor allem schwerer Alkoholabusus, Major Depression, Adipositas, schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Schwangerschaft und schwere systemische Erkrankungen. Diese können biochemische Tests verfälschen, ohne dass ein echtes autonomes Cushing-Syndrom vorliegt.

Merke: Vor jeder aufwendigen Endokrin-Diagnostik muss eine exogene Steroidexposition aktiv ausgeschlossen werden – auch Nasensprays, Cremes, Inhalativa und „Nahrungsergänzungsmittel“ sind relevant.

Pathogenese

Die Pathogenese des Cushing-Syndroms beruht auf einer chronisch erhöhten Cortisolwirkung an nahezu allen Organen. Cortisol steigert die hepatische Glukoneogenese, fördert die Insulinresistenz und den Proteinkatabolismus und beeinflusst Fettverteilung und Knochenstoffwechsel. Daraus resultieren die typischen klinischen Folgen wie Hyperglykämie, Muskelschwäche, viszerale Adipositas, Hautatrophie und Osteoporose.

Bei ACTH-abhängigen Formen stimuliert überschüssiges ACTH die Zona fasciculata und reticularis der Nebennierenrinde. Es kommt zur bilateralen Nebennierenhyperplasie und zu einer gesteigerten Sekretion von Cortisol sowie teils adrenal-androgener Steroide. Bei ACTH-unabhängigen Formen produziert die Nebennierenrinde Cortisol autonom; das ACTH ist dann typischerweise supprimiert, und die nicht betroffene Nebennierenrinde kann sekundär atrophieren. Die physiologische negative Rückkopplung auf Hypothalamus und Hypophyse ist damit entweder durchbrochen oder umgangen.

Cortisol besitzt zusätzlich eine mineralokortikoide Wirkung, insbesondere bei hohen Spiegeln, wenn die Inaktivierung durch 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-2 überfordert ist. Dies begünstigt arterielle Hypertonie, Hypokaliämie und metabolische Alkalose, vor allem bei ektopischer ACTH-Sekretion. Auf Immunsystem und ZNS wirkt Cortisol immunsuppressiv und neuropsychiatrisch modulierend; daraus erklären sich Infektanfälligkeit, depressive Symptome, Angst, Schlafstörungen und kognitive Defizite.

Merke: Die klinische Vielfalt des Cushing-Syndroms erklärt sich aus der systemischen Wirkung von Cortisol auf Stoffwechsel, Gefäße, Knochen, Muskulatur, Haut, Psyche und Immunsystem.

Symptome

Die Symptomatik entwickelt sich meist schleichend über Monate bis Jahre. Leitsymptome sind eine zentrale Stammfettsucht mit relativ schlanken Extremitäten, Vollmondgesicht, dorsocervikale Fettansammlung („Stiernacken“), proximale Muskelschwäche sowie eine dünne, verletzliche Haut. Besonders typisch sind breite rötlich-livide Striae rubrae am Abdomen, an Flanken, Oberschenkeln oder Mammae, oft breiter als 1 cm. Hinzu kommen Hautatrophie, Hämatomneigung, schlechte Wundheilung und Akne.

Metabolisch finden sich häufig arterielle Hypertonie bei bis zu 70–85 %, eine gestörte Glukosetoleranz oder ein Diabetes mellitus bei etwa 30–50 %, Dyslipidämie sowie Gewichtszunahme. Der Knochenstoffwechsel ist erheblich betroffen: Osteopenie/Osteoporose und atraumatische Frakturen, insbesondere Wirbelkörperfrakturen, sind häufig. Eine proximale Myopathie erschwert Treppensteigen oder das Aufstehen aus dem Sitzen. Frauen entwickeln oft Zyklusstörungen, Amenorrhö, Hirsutismus und Libidoverlust; bei Männern sind Hypogonadismus und erektile Dysfunktion möglich.

Psychische und neurologische Symptome reichen von depressiver Verstimmung, Reizbarkeit, Angst und Schlafstörungen bis zu Konzentrations- und Gedächtnisstörungen. Bei ektopischem ACTH-Syndrom stehen mitunter rapide Progredienz, schwere Hypokaliämie, Muskelschwäche und Infektionen im Vordergrund. Kinder fallen eher durch Gewichtszunahme bei gleichzeitigem Wachstumsstillstand auf.

Merke: Besonders verdächtig für ein Cushing-Syndrom sind die Kombination aus progredienter Gewichtszunahme, proximaler Myopathie, Hypertonie und breiten Striae rubrae.

Diagnostik

Die Diagnostik erfolgt in zwei Schritten: erstens der Nachweis eines Hyperkortisolismus, zweitens die Ursachensuche. Vor jeder Testung müssen eine exogene Glukokortikoidexposition, Alkoholabusus und Pseudo-Cushing-Zustände bedacht werden. Nach aktuellen Empfehlungen der Endocrine Society und in Anlehnung an deutschsprachige endokrinologische Standards werden als Screeningtests eingesetzt: spätabendlicher Speichelcortisoltest (meist 2 Messungen), 1-mg-Dexamethason-Hemmtest über Nacht und/oder freies Cortisol im 24-h-Urin (mindestens 2 Sammelurine). Ein einzelner pathologischer Test genügt in der Regel nicht; klinischer Kontext und Wiederholung sind wichtig.

Ist ein endogener Hyperkortisolismus gesichert, folgt die ACTH-Bestimmung. Ein niedriges bzw. supprimiertes ACTH spricht für eine ACTH-unabhängige adrenale Ursache; ein normales oder erhöhtes ACTH für eine ACTH-abhängige Form. Anschließend erfolgt die Bildgebung: bei ACTH-unabhängigen Formen CT oder MRT der Nebennieren, bei Verdacht auf Morbus Cushing MRT der Hypophyse mit Kontrastmittel. Da Hypophysenmikroadenome klein sein können und Zufallsbefunde häufig sind, ist bei unklaren Fällen der bilaterale Sinus-petrosus-inferior-Katheterismus mit ACTH-Messung der Goldstandard zur Unterscheidung zwischen hypophysärer und ektoper ACTH-Quelle.

Ergänzend werden Blutzucker/HbA1c, Elektrolyte, Kalium, Blutbild, Leberenzyme, Knochendichtemessung und bei Verdacht auf ektopisches ACTH eine gezielte Tumorsuche mittels CT/MRT Thorax/Abdomen, ggf. nuklearmedizinischer Bildgebung, durchgeführt.

Merke: Der Goldstandard der Lokalisation bei ACTH-abhängigem Cushing mit unklarer Bildgebung ist der Sinus-petrosus-Katheterismus, nicht das Hypophysen-MRT allein.

Differentialdiagnosen

Die wichtigste Abgrenzung ist zunächst das Pseudo-Cushing-Syndrom. Hierbei finden sich cushingoide klinische oder biochemische Merkmale ohne autonomes endokrines Syndrom, etwa bei chronischem Alkoholabusus, schwerer Depression, Adipositas, metabolischem Syndrom, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, Schwangerschaft oder akuter schwerer Erkrankung. Diese Zustände können insbesondere den Dexamethason-Test und die Cortisolrhythmik beeinflussen.

Klinisch müssen außerdem häufige Ursachen von Adipositas, Hypertonie, Diabetes und Muskelschwäche berücksichtigt werden. Dazu gehören das metabolische Syndrom, Hypothyreose, polyzystisches Ovarsyndrom, primärer Hyperaldosteronismus, Wachstumshormonmangel, Sarkopenie im Alter, chronische Lebererkrankungen und medikamentös bedingte Gewichtszunahme. Bei ausgeprägter proximaler Myopathie kommen auch entzündliche Myopathien, Steroidmyopathie bei exogener Therapie und neuromuskuläre Erkrankungen in Betracht.

Bei ACTH-abhängigem Hyperkortisolismus ist die entscheidende Differenzialdiagnose zwischen Morbus Cushing und ektopischer ACTH-Sekretion zu treffen. Hinweise auf ein ektopes Syndrom sind rascher Verlauf, schwere Hypokaliämie, floride Infektionen und sehr hohe ACTH-/Cortisolspiegel. Bei ACTH-unabhängigen Formen müssen Nebennierenadenom, Nebennierenrindenkarzinom und bilaterale Hyperplasien unterschieden werden. Zufällig entdeckte Nebenniereninzidentalome erschweren die Zuordnung zusätzlich.

Merke: Die häufigsten klinischen „Mimikry“-Situationen des Cushing-Syndroms sind Adipositas, Depression und Alkoholabusus; die wichtigste endokrinologische DD des ACTH-abhängigen Hyperkortisolismus ist ektopisches ACTH.

Therapie

Die Therapie richtet sich strikt nach der Ursache und orientiert sich an endokrinologischen Empfehlungen, insbesondere der Endocrine Society, sowie in Deutschland an fachgesellschaftlichen Standards der DGE/DGIM und neurochirurgischen/interdisziplinären Tumorleitlinien. Beim exogenen Cushing-Syndrom steht das kontrollierte Ausschleichen des Glukokortikoids im Vordergrund; ein abruptes Absetzen ist wegen der Gefahr einer sekundären Nebenniereninsuffizienz kontraindiziert.

Beim Morbus Cushing ist die transsphenoidale Adenomentfernung die Therapie der ersten Wahl. Remissionsraten liegen bei hypophysären Mikroadenomen häufig bei etwa 65–90 %, Rezidive sind jedoch möglich. Bei adrenalen Adenomen oder Karzinomen wird eine adrenalektomische Therapie angestrebt, meist laparoskopisch beim Adenom, onkologisch offen bei Karzinomverdacht. Bei ektoper ACTH-Sekretion ist die Tumorresektion bzw. onkologische Behandlung der Primärerkrankung entscheidend.

Zur medikamentösen Kontrolle des Hyperkortisolismus kommen Steroidogenesehemmer zum Einsatz, insbesondere Ketoconazol (off label je nach Land; häufig 200 mg 2–3-mal täglich, Leberwerte kontrollieren), Metyrapon (z. B. 250 mg 3–4-mal täglich, Titration nach Cortisol), Osilodrostat (z. B. initial 2 mg 2-mal täglich, dosisadaptiert), Etomidat intravenös bei schwerem stationärem Hyperkortisolismus sowie Pasireotid bei Morbus Cushing und Cabergolin in ausgewählten Fällen. Mifepriston ist in manchen Ländern bei Hyperglykämie durch Cushing verfügbar. Bei therapierefraktären Verläufen kann eine bilaterale Adrenalektomie notwendig werden; danach ist eine lebenslange Substitution mit Hydrocortison und meist Fludrocortison erforderlich.

Begleiterkrankungen müssen konsequent behandelt werden: ACE-Hemmer/ARB, Calciumantagonisten oder Spironolacton bei Hypertonie, Metformin bzw. Insulin bei Hyperglykämie, Bisphosphonate, Vitamin D und Calcium bei Osteoporoseprophylaxe.

Merke: Die kausale Therapie ist wenn immer möglich operativ; Medikamente dienen oft als Bridging, bei Persistenz/Rezidiv oder wenn eine Operation nicht möglich ist.

Prognose

Unbehandelt ist das Cushing-Syndrom mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden. Hauptursachen der erhöhten Sterblichkeit sind kardiovaskuläre Ereignisse, thromboembolische Komplikationen, schwere Infektionen und metabolische Entgleisungen. Historische Kohorten zeigen, dass die Lebenserwartung insbesondere bei ausgeprägtem, aktivem Hyperkortisolismus deutlich reduziert ist. Auch nach erfolgreicher Therapie normalisiert sich das Risiko nicht sofort; viele Folgeschäden bilden sich nur langsam oder unvollständig zurück.

Nach kurativer Behandlung hängen Prognose und Langzeitverlauf von der Ursache ab. Beim Morbus Cushing erreichen viele Patientinnen und Patienten eine biochemische Remission, jedoch werden Rezidivraten von etwa 10–30 % im Langzeitverlauf beschrieben, teils noch Jahre nach der Erstoperation. Adrenale Adenome haben nach vollständiger Entfernung meist eine gute Prognose; beim Nebennierenrindenkarzinom ist sie deutlich ungünstiger und abhängig von Stadium und Resektabilität.

Klinisch bessern sich Blutdruck, Glukosestoffwechsel, Gewicht, Hautbefunde und psychische Symptome häufig innerhalb von Wochen bis Monaten, während Knochendichte, Muskelfunktion und neurokognitive Einschränkungen oft länger persistieren. Nach erfolgreicher Therapie kann vorübergehend eine Nebenniereninsuffizienz auftreten, sodass eine Substitution und engmaschige Nachsorge erforderlich ist. Langfristig sind regelmäßige klinische und biochemische Kontrollen obligat.

Merke: Auch nach erfolgreicher Behandlung bleiben Patientinnen und Patienten oft langfristig vulnerabel – Nachsorge ist ein wesentlicher Bestandteil der Prognoseverbesserung.

Prävention

Eine spezifische Primärprävention des endogenen Cushing-Syndroms existiert nicht, da Hypophysenadenome, adrenale Tumoren oder ektopische ACTH-produzierende Neoplasien nicht gezielt verhindert werden können. Klinisch besonders relevant ist jedoch die Prävention des exogenen Cushing-Syndroms, also einer iatrogenen Überdosierung oder unnötig langen Glukokortikoidtherapie.

Grundprinzipien sind die Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis über die kürzest mögliche Dauer, eine kritische Indikationsstellung und die Beachtung von Interaktionen, insbesondere mit CYP3A4-Hemmern wie Ritonavir, Cobicistat oder Azol-Antimykotika. Auch inhalative, topische und intraartikuläre Steroide können bei hohen Dosen oder Wechselwirkungen systemisch relevant werden. Bei Langzeittherapie sollten regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Gewicht, HbA1c/Glukose, Lipiden, Knochengesundheit und Infektanfälligkeit erfolgen.

Zur Sekundärprävention zählen das frühe Erkennen typischer Konstellationen – etwa Hypertonie plus Diabetes plus proximale Myopathie – und die rasche endokrinologische Abklärung. Nach überstandenem Cushing-Syndrom umfasst Prävention vor allem die Vermeidung von Rezidiven durch regelmäßige Nachsorge, eine konsequente Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren und Maßnahmen gegen Osteoporose, inklusive Bewegung, adäquater Vitamin-D-Zufuhr und Rauchstopp.

Merke: Vermeidbar ist vor allem das iatrogene Cushing-Syndrom – durch rationale Steroidtherapie, Interaktionskontrolle und strukturierte Langzeitüberwachung.

Komplikationen

Das Cushing-Syndrom führt unbehandelt oder unzureichend behandelt zu zahlreichen Komplikationen. Besonders bedeutsam sind kardiovaskuläre Folgen wie arterielle Hypertonie, Linksherzhypertrophie, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall. Hinzu kommt eine prothrombotische Gerinnungslage; das Risiko für venöse Thromboembolien ist im aktiven Krankheitsstadium deutlich erhöht, auch perioperativ.

Metabolische Komplikationen umfassen Diabetes mellitus, schwere Hyperglykämien, Dyslipidämie und zentrale Adipositas. Am Skelettsystem entstehen Osteopenie, manifeste Osteoporose und Fragilitätsfrakturen, insbesondere an Wirbelkörpern und Rippen. Die Muskulatur ist durch katabole Effekte betroffen, sodass eine proximale Myopathie mit erheblicher Funktionseinschränkung resultiert. Die Haut zeigt Wundheilungsstörungen, Hämatomneigung und erhöhte Verletzlichkeit.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung des Cortisols treten bakterielle, virale und mykotische Infektionen gehäuft und teils atypisch auf. Psychiatrische Komplikationen reichen von depressiven Episoden und Angststörungen bis zu selteneren psychotischen Symptomen. Reproduktiv sind Amenorrhö, Infertilität, Libidoverlust und Hypogonadismus relevant. Bei ektopischem ACTH-Syndrom sind schwere Hypokaliämie, metabolische Alkalose und lebensbedrohliche Infektionen besonders gefürchtet.

Therapiebezogene Komplikationen sind ebenfalls wichtig: Nach operativer oder medikamentöser Senkung des Cortisols kann eine akute oder chronische Nebenniereninsuffizienz auftreten. Nach bilateraler Adrenalektomie besteht zudem das Risiko eines Nelson-Syndroms mit Wachstum eines residualen ACTH-produzierenden Hypophysenadenoms.

Merke: Die gefährlichsten Komplikationen sind kardiovaskuläre Ereignisse, Thromboembolien, Infektionen und Frakturen – sie bestimmen die Prognose maßgeblich.

Häufige Fragen

Ist das Cushing-Syndrom dasselbe wie Morbus Cushing?

Nein. Cushing-Syndrom ist der Oberbegriff für jede Form eines chronischen Cortisolüberschusses. Morbus Cushing meint nur die spezielle Form durch ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom.

Kann Cortison aus Medikamenten ein Cushing-Syndrom auslösen?

Ja. Die häufigste Ursache insgesamt ist sogar eine längerfristige oder hoch dosierte Glukokortikoidtherapie. Das gilt nicht nur für Tabletten, sondern unter Umständen auch für Inhalationen, Cremes, Spritzen oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

Ist ein Cushing-Syndrom heilbar?

Oft ja, wenn die Ursache gezielt behandelt werden kann, zum Beispiel durch die Operation eines Hypophysen- oder Nebennierentumors. Allerdings sind Rückfälle möglich, und einige Folgen wie Osteoporose oder Muskelschwäche brauchen lange, um sich zu bessern.