Phäochromozytom: Ursachen, Symptome, Diagnostik & Therapie

Definition

Das Phäochromozytom ist ein meist seltener, neuroendokriner Tumor des Nebennierenmarks, der Katecholamine wie Adrenalin, Noradrenalin und seltener Dopamin produziert. Extraadrenale, aus dem sympathischen Paragangliensystem hervorgehende Tumoren werden als Paragangliome bezeichnet. Klinisch relevant ist vor allem die oft anfallsartige oder persistierende arterielle Hypertonie mit vegetativer Begleitsymptomatik.

Die Diagnose stützt sich primär auf den biochemischen Nachweis erhöhter freier Metanephrine im Plasma oder fraktionierter Metanephrine im 24-Stunden-Urin, gefolgt von bildgebender Lokalisationsdiagnostik. Die kurative Standardtherapie ist die operative Resektion nach adäquater präoperativer Alpha-Blockade.

Merke: Bei therapierefraktärer, anfallsartiger oder krisenhafter Hypertonie in Kombination mit Kopfschmerz, Palpitationen und Schwitzen muss immer an ein Phäochromozytom gedacht werden.

Epidemiologie

Das Phäochromozytom ist eine seltene Erkrankung. Die jährliche Inzidenz wird in der Literatur meist mit etwa 2 bis 8 Fällen pro 1 Million Einwohner angegeben; in spezialisierten Zentren werden durch verbesserte Bildgebung und breitere biochemische Testung zunehmend mehr Fälle entdeckt. Unter allen Patienten mit arterieller Hypertonie liegt der Anteil bei nur etwa 0,1 bis 0,6 %, bei Patienten mit Nebenniereninzidentalom hingegen deutlich höher, nämlich bei etwa 4 bis 7 %. Das mittlere Erkrankungsalter liegt häufig zwischen dem 3. und 5. Lebensjahrzehnt, genetisch assoziierte Formen treten oft früher auf.

Historisch wurde die „10-%-Regel“ gelehrt; sie ist heute nur noch eingeschränkt gültig. Tatsächlich sind etwa 30 bis 40 % aller Phäochromozytome und Paragangliome mit einer Keimbahnmutation assoziiert, etwa in RET, VHL, NF1, SDHB, SDHD, SDHC, TMEM127 oder MAX. Extraadrenale Tumoren machen ungefähr 15 bis 20 % der katecholaminproduzierenden Tumoren aus. Bilaterale Phäochromozytome finden sich gehäuft bei erblichen Syndromen, insbesondere bei MEN2 und von-Hippel-Lindau-Syndrom.

Die Malignität lässt sich histologisch nur eingeschränkt sicher vorhersagen; klinisch relevant ist das Vorliegen von Metastasen. Das Risiko metastatischer Verläufe liegt insgesamt bei etwa 10 bis 15 %, ist bei SDHB-Mutationen und extraadrenalen Paragangliomen jedoch höher.

Merke: Ein erheblicher Anteil der Patienten mit Phäochromozytom hat eine hereditäre Ursache – daher gehört die Frage nach genetischer Testung heute zur Standardversorgung.

Ätiologie

Die Ätiologie des Phäochromozytoms ist heterogen und umfasst sporadische sowie genetisch determinierte Formen. Ausgangspunkt ist eine Neoplasie chromaffiner Zellen des Nebennierenmarks, die aus der Neuralleiste stammen. Bei den sporadischen Fällen bleibt die unmittelbare Ursache oft unklar; pathophysiologisch relevant sind somatische oder keimbahngebundene Veränderungen in Signalwegen der Zellproliferation, Hypoxieantwort und mitochondrialen Funktion.

Klinisch besonders bedeutsam sind die erblichen Tumorsyndrome. Dazu zählen vor allem MEN2 durch RET-Mutationen, das von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL), die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) sowie die Gruppe der Succinat-Dehydrogenase(SDH)-assoziierten Erkrankungen, insbesondere SDHB-, SDHD- und SDHC-Mutationen. Daneben sind TMEM127, MAX, FH, EPAS1/HIF2A und weitere Gene beschrieben. Die genetische Ursache beeinflusst nicht nur das Erkrankungsalter, sondern auch Bilateralität, Rezidivrisiko, Metastasierung und das biochemische Sekretionsprofil.

Auslösende Faktoren für symptomatische Krisen sind häufig nicht die Tumorentstehung selbst, sondern die akute Katecholaminfreisetzung. Diese kann durch Stress, körperliche Belastung, Narkose, Operationen, Geburt, Druck auf den Tumor, Kontrastmittel oder Medikamente getriggert werden. Besonders relevant sind Metoclopramid, trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer, Sympathomimetika und unkritisch eingesetzte Beta-Blocker ohne vorherige Alpha-Blockade, da sie hypertensive Krisen verstärken können.

Merke: Nicht nur die Tumorbiologie, sondern auch Trigger der Katecholaminausschüttung bestimmen die klinische Gefährdung des Patienten.

Pathogenese

Die Pathogenese beruht auf einer autonomen Produktion und teils schubweisen Freisetzung von Katecholaminen aus chromaffinen Tumorzellen. Je nach Tumor und genetischem Hintergrund dominieren Noradrenalin, Adrenalin oder seltener Dopamin. Im peripheren Gewebe werden diese zu Metanephrin und Normetanephrin metabolisiert; da dieser Metabolismus kontinuierlich auch intratumoral erfolgt, sind freie Metanephrine die sensitivsten biochemischen Marker.

Die überschießende Katecholaminwirkung führt über alpha-adrenerge Vasokonstriktion zu einer teils massiven Blutdrucksteigerung. Beta-adrenerge Effekte verursachen Tachykardie, Palpitationen, Tremor und erhöhte Myokardarbeit. Bei chronischer Exposition entstehen hämodynamische Instabilität, Volumendepletion, Glukosestoffwechselstörungen und eine katecholamininduzierte Kardiomyopathie. Typisch ist eine Kombination aus paroxysmalen Krisen und symptomfreien Intervallen; manche Tumoren sezernieren jedoch dauerhaft und führen zu persistierender Hypertonie.

Molekular lassen sich vereinfacht zwei große Gruppen unterscheiden: eine pseudohypoxische Cluster-Gruppe mit Störungen des SDH/VHL/HIF-Signalwegs und eine Kinase-Signaling-Gruppe mit Veränderungen etwa in RET, NF1, TMEM127 oder MAX. Diese Klassifikation ist prognostisch und genetisch bedeutsam. Insbesondere SDH-defiziente Tumoren akkumulieren Succinat, was epigenetische und hypoxieähnliche Signalwege aktiviert und mit erhöhter Metastasierungsneigung assoziiert ist.

Merke: Die Symptomatik erklärt sich primär aus der Katecholaminexzess-Situation, nicht aus lokaler Tumorgröße; selbst kleine Tumoren können lebensbedrohliche Krisen auslösen.

Symptome

Die Klinik des Phäochromozytoms ist variabel und reicht vom Zufallsbefund bis zur hypertensiven Krise. Leitsymptome sind die klassische Trias aus Kopfschmerz, Palpitationen und starkem Schwitzen. Diese Trias ist hoch suggestiv, aber nicht bei allen Patienten vollständig vorhanden. Häufig treten Beschwerden anfallsartig auf und dauern Minuten bis Stunden. Typisch sind paroxysmale Blutdruckspitzen mit systolischen Werten teils über 200 mmHg, möglich ist aber auch eine persistierende Hypertonie. Etwa 50 % der Patienten zeigen eher dauerhafte, der Rest intermittierende Blutdruckerhöhungen; normotensive Verläufe kommen vor, insbesondere bei kleinen oder dopaminsekretierenden Tumoren.

Zu den häufigen Begleitsymptomen gehören Blässe, Tremor, Angstgefühl, innere Unruhe, Übelkeit, Gewichtsverlust, Wärmeintoleranz und Leistungsknick. Durch die gesteigerte Glykogenolyse und Insulinhemmung kann sich eine Hyperglykämie oder ein neu manifestierter Diabetes zeigen. Thorakale Beschwerden, Dyspnoe oder Zeichen einer Herzinsuffizienz können Ausdruck einer katecholamininduzierten Kardiomyopathie sein. Bei extraadrenalen Paragangliomen oder metastasierten Verläufen können zusätzlich lokale Symptome, Schmerzen oder tumorbedingte Masseeffekte auftreten.

Krisen können durch Lagerungswechsel, Druck auf den Tumor, Operationen, Narkoseeinleitung, Geburt, Stress, Alkohol oder bestimmte Medikamente getriggert werden. In der Schwangerschaft ist das Phäochromozytom selten, aber hochgefährlich, da es zu schwerer mütterlicher und fetaler Morbidität führen kann.

Merke: Die Kombination aus anfallsartiger Hypertonie, vegetativer Symptomatik und Auslösung durch Stress oder Medikamente ist klinisch hochverdächtig auf ein Phäochromozytom.

Diagnostik

Die Diagnostik erfolgt in einem zweistufigen Vorgehen: zunächst biochemischer Nachweis, danach Lokalisation. Als sensitivste Tests gelten die Bestimmung der freien Metanephrine im Plasma oder der fraktionierten Metanephrine im 24-Stunden-Urin. Vor allem bei hohem klinischem Verdacht sind Plasma-Metanephrine unter standardisierten Bedingungen sinnvoll, idealerweise in Ruhe und nach mindestens 20–30 Minuten Liegen, da Stress und aufrechte Körperhaltung falsch-positive Ergebnisse begünstigen. Deutlich pathologische Werte, insbesondere ein Anstieg auf mehr als das 3-Fache des oberen Referenzbereichs, sind stark suggestiv. Ergänzend können 3-Methoxytyramin bei Verdacht auf dopaminerge Tumoren sowie Chromogranin A in Einzelfällen bestimmt werden.

Zu den häufigen Fehlerquellen gehören Medikamente wie trizyklische Antidepressiva, Sympathomimetika, Levodopa, einige Antihypertensiva und Koffein/Nikotin. Bei grenzwertigen Befunden kann in spezialisierten Zentren ein Clonidin-Suppressionstest erwogen werden, vor allem bei erhöhter Normetanephrin-Konzentration.

Nach biochemischer Sicherung folgt die Bildgebung mittels CT oder MRT des Abdomens. Das MRT ist bei jüngeren Patienten, Schwangeren oder bei Kontrastmittelproblemen oft vorteilhaft; Phäochromozytome erscheinen typischerweise T2-hyperintens. Bei extraadrenalem, multifokalem, metastasiertem oder genetisch assoziiertem Verdacht kommen funktionelle Verfahren zum Einsatz, insbesondere 68Ga-DOTATATE-PET/CT, 18F-FDOPA-PET/CT, 18F-FDG-PET/CT oder seltener 123I-MIBG-Szintigraphie.

Genetische Diagnostik wird heute wegen des hohen hereditären Anteils breit empfohlen. Histologisch existiert kein absolut sicherer Malignitätsmarker; entscheidend für „maligne“ Erkrankung ist der Nachweis von Metastasen an nichtchromaffinen Orten.

Merke: Erst Biochemie, dann Bildgebung – die alleinige radiologische Diagnose eines Phäochromozytoms ist nicht ausreichend.

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnostisch müssen alle Ursachen paroxysmaler oder therapieresistenter Hypertonie sowie vegetativer Anfälle berücksichtigt werden. Sehr häufig ist zunächst die Abgrenzung zur essentiellen Hypertonie relevant, insbesondere wenn episodische Blutdruckspitzen als Stressreaktion fehlgedeutet werden. Ebenso kommen Hyperthyreose, Panikstörung, Angsterkrankungen, Substanzkonsum etwa durch Kokain, Amphetamine oder exogene Sympathomimetika sowie Medikamentennebenwirkungen in Betracht.

Wichtige endokrinologische Differentialdiagnosen sind der primäre Hyperaldosteronismus, das Cushing-Syndrom, eine Hypoglykämie mit adrenerger Gegenregulation und selten andere neuroendokrine Tumoren. Bei Blutdruckkrisen sollten ferner renovaskuläre Hypertonie, Schlafapnoe-Syndrom und das Karzinoid-Syndrom erwogen werden. Bei Patientinnen und Patienten mit starkem Schwitzen, Palpitationen und Gewichtsverlust ist die Differenzierung zur Schilddrüsenüberfunktion klinisch besonders relevant.

Bildmorphologisch muss das Phäochromozytom von anderen Nebennierenraumforderungen abgegrenzt werden, insbesondere vom Nebennierenadenom, adrenokortikalen Karzinom, Metastasen, Ganglioneurom, Myelolipom und bei extraadrenaler Lokalisation von anderen Weichteiltumoren. Bei genetischer Belastung oder bilateralen Läsionen ist an syndromale Konstellationen zu denken.

Die sichere Abgrenzung gelingt in der Regel durch die Kombination aus typischer Biochemie, passender Bildgebung und klinischem Kontext. Bei unklaren Konstellationen sollte die weitere Abklärung in einem endokrinologischen Zentrum erfolgen.

Merke: Nicht jede anfallsartige Tachykardie mit Schwitzen ist ein Phäochromozytom – aber jedes echte Phäochromozytom kann unbehandelt lebensbedrohlich sein und darf nicht übersehen werden.

Therapie

Die Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Tumors, in der Regel als laparoskopische Adrenalektomie bei lokal begrenzten adrenalen Tumoren. Entscheidend ist jedoch die präoperative Vorbereitung, da sonst intraoperative Katecholaminkrisen drohen. Standard ist eine Alpha-Blockade über mindestens 7 bis 14 Tage, häufig mit Phenoxybenzamin initial z. B. 10 mg 1–2-mal täglich, langsame Aufdosierung bis zur Blutdruckkontrolle und leichten orthostatischen Symptomen. Alternativ werden selektive Alpha-1-Blocker wie Doxazosin eingesetzt, z. B. 1 mg täglich, schrittweise Aufdosierung auf 4–16 mg/Tag. Zusätzlich sind eine kochsalzreiche Ernährung und ausreichende Flüssigkeitszufuhr wichtig, um die chronische Volumendepletion auszugleichen.

Bei persistierender Tachykardie kann erst nach etablierter Alpha-Blockade ein Beta-Blocker ergänzt werden, etwa Propranolol 10–40 mg 3-mal täglich oder Metoprolol. Eine isolierte Beta-Blockade ist kontraindiziert, da sie über ungebremste Alpha-Wirkung hypertensive Krisen verschlimmern kann. Bei akuten Krisen kommen intensivmedizinisch Urapidil, Phentolamin, Nitroprussid-Natrium oder Nicardipin infrage, je nach Setting und Verfügbarkeit.

Bei bilateralem Tumor oder genetischer Disposition muss die Operationsstrategie individualisiert werden; in ausgewählten Fällen ist eine cortical-sparing surgery zur Vermeidung einer lebenslangen Nebennierenrindeninsuffizienz möglich. Bei metastasierter oder nicht resektabler Erkrankung umfassen Optionen MIBG-Radiotherapie, Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie, lokale Verfahren, zielgerichtete Therapien wie Sunitinib in Einzelfällen sowie systemische Chemotherapie, klassisch Cyclophosphamid + Vincristin + Dacarbazin (CVD).

Leitlinienrelevant sind insbesondere die Empfehlungen der European Society of Endocrinology (ESE), der Endocrine Society und in Deutschland die Orientierung an endokrinologischen Zentren unter Berücksichtigung der AWMF-Strukturen bei Nebenniereninzidentalom und hereditären Tumorsyndromen.

Merke: Vor jeder Operation eines Phäochromozytoms gilt: erst Alpha-Blockade, dann ggf. Beta-Blockade, dann Resektion.

Prognose

Nach vollständiger Resektion eines lokalisierten Phäochromozytoms ist die Prognose insgesamt gut. Viele Patienten sind postoperativ biochemisch geheilt, und bei einem großen Teil normalisiert sich der Blutdruck oder der antihypertensive Medikamentenbedarf sinkt deutlich. Dennoch bleibt bei einem relevanten Anteil eine Hypertonie bestehen, meist aufgrund vaskulärer Vorschädigung oder koexistierender essentieller Hypertonie. In Kohorten normalisiert sich der Blutdruck nur bei etwa 40 bis 70 % vollständig, während andere weiterhin antihypertensiv behandelt werden müssen.

Rezidive sind möglich, auch noch Jahre nach initialer Therapie. Das Langzeitrisiko hängt von Tumorgröße, extraadrenaler Lokalisation, genetischem Hintergrund, Bilateralität und dem Vorliegen von Metastasen ab. Besonders bei SDHB-assoziierten Tumoren ist das Risiko für metastatische Verläufe erhöht. Deshalb sind langfristige biochemische Nachkontrollen obligat, meist lebenslang oder zumindest über viele Jahre. Nach den meisten Empfehlungen sollten Metanephrine initial nach einigen Wochen bis Monaten und danach regelmäßig kontrolliert werden.

Die Prognose metastasierter Erkrankungen ist deutlich heterogener. Manche Patienten haben einen indolenten Verlauf über Jahre, andere entwickeln progrediente Metastasierung mit ossären, hepatischen oder pulmonalen Manifestationen. Prognostisch ungünstig sind ein hoher Tumorload, schnelle Progression und bestimmte molekulargenetische Konstellationen.

Ohne Diagnose und Therapie ist das Risiko schwerer kardiovaskulärer Komplikationen erheblich, darunter Schlaganfall, Myokardinfarkt, Arrhythmien, Herzinsuffizienz und Tod. Die frühzeitige Erkennung verbessert daher die Prognose ganz wesentlich.

Merke: Auch nach scheinbar kurativer Operation ist eine strukturierte Langzeitnachsorge notwendig, da Rezidive und hereditäre Konstellationen nicht selten sind.

Prävention

Eine spezifische Primärprävention für sporadische Phäochromozytome existiert nicht. Von zentraler Bedeutung ist jedoch die sekundäre Prävention durch frühzeitige Erkennung bei Risikogruppen. Dazu gehören Patienten mit Nebenniereninzidentalom, therapierefraktärer oder paroxysmaler Hypertonie, typischer Symptomtrias sowie Personen mit familiärer Belastung oder bekannten Tumorsyndromen wie MEN2, VHL, NF1 oder SDHx-Mutationen.

Bei genetisch nachgewiesener Prädisposition sind strukturierte Vorsorgeprogramme sinnvoll, deren Ausgestaltung vom betroffenen Gen abhängt. Diese umfassen meist regelmäßige klinische Kontrollen, Blutdruckmessungen, biochemische Screeningtests auf Metanephrine und bei Bedarf bildgebende Verfahren. Ebenso wichtig ist die Aufklärung über Krisentrigger und die Information behandelnder Ärzte vor Operationen oder Narkosen.

Im klinischen Alltag ist außerdem die Vermeidung iatrogener Komplikationen relevant: Bei ungeklärter Verdachtsdiagnose sollten potenziell triggernde Medikamente mit Vorsicht eingesetzt werden. Vor geplanten Eingriffen bei bekanntem Tumor ist eine adäquate präoperative Alpha-Blockade essenziell.

Merke: Die wichtigste „Prävention“ besteht beim Phäochromozytom nicht im Verhindern der Tumorentstehung, sondern im frühen Erkennen von Risikopatienten und im Vermeiden hypertensiver Krisen.

Komplikationen

Das Phäochromozytom kann unbehandelt oder perioperativ zu schweren, teils lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Am häufigsten gefürchtet sind hypertensive Krisen mit akuten Blutdruckwerten weit über 200/120 mmHg, die zu zerebralen Blutungen, ischämischem Schlaganfall, Aortendissektion, akutem Koronarsyndrom oder akuter Herzinsuffizienz führen können. Durch den Katecholaminexzess treten zudem Tachyarrhythmien, selten auch ventrikuläre Rhythmusstörungen und plötzlicher Herztod auf.

Eine wichtige kardiale Komplikation ist die katecholamininduzierte Kardiomyopathie, die klinisch als dilatative Kardiomyopathie, Myokarditis-ähnliches Bild oder Takotsubo-Syndrom imponieren kann. Daneben sind Hyperglykämie, Gewichtsverlust, Volumendepletion und orthostatische Beschwerden typische Folgen chronischer Katecholaminexposition. Bei Tumornekrose oder Hämorrhagie kann ein akutes Abdomen-ähnliches Bild entstehen.

Besondere Risiken bestehen intraoperativ und unter Narkose, wenn der Tumor noch nicht ausreichend vorbereitet wurde. Manipulationen am Tumor können extreme Blutdruckanstiege auslösen, nach Ligatur der venösen Drainage droht dagegen ein abruptes Abfallen der Katecholaminspiegel mit schwerer Hypotonie. Daher ist ein erfahrenes interdisziplinäres Management aus Endokrinologie, Chirurgie und Anästhesie essenziell.

Langfristig sind Rezidive und bei einem Teil der Patienten Metastasen relevante Komplikationen. Metastasen betreffen häufig Lymphknoten, Knochen, Leber und Lunge. Bei erblichen Formen müssen zudem assoziierte Zweittumoren der jeweiligen Syndrome berücksichtigt werden.

Merke: Die gefährlichste Komplikation des Phäochromozytoms ist nicht der lokale Tumor, sondern die systemische Wirkung des Katecholaminüberschusses.

Häufige Fragen

Ist ein Phäochromozytom Krebs?

Nicht jedes Phäochromozytom ist bösartig. Viele Tumoren sind lokal begrenzt und nach Operation heilbar. Von einer malignen Erkrankung spricht man im Wesentlichen dann, wenn Metastasen nachweisbar sind.

Kann ein Phäochromozytom den Blutdruck dauerhaft erhöhen?

Ja. Manche Patienten haben anfallsartige Blutdruckspitzen, andere eine dauerhafte Hypertonie. Nach erfolgreicher Operation bessert sich der Blutdruck oft deutlich, aber nicht bei allen Betroffenen vollständig.

Warum braucht man vor der Operation spezielle Medikamente?

Der Tumor kann während Stress oder Manipulation große Mengen Katecholamine freisetzen. Deshalb wird vor der Operation eine Alpha-Blockade durchgeführt, um gefährliche Blutdruckkrisen und Herzkomplikationen zu verhindern.