Primärer Hyperparathyreoidismus: Ursachen, Symptome, Diagnostik & Therapie

Definition

Der primäre Hyperparathyreoidismus (pHPT) ist eine endokrine Erkrankung mit autonom gesteigerter Sekretion von Parathormon (PTH) aus einer oder mehreren Nebenschilddrüsen. Typischerweise führt dies zu einer Hyperkalzämie bei inadäquat normalem oder erhöhtem PTH; seltener liegt eine normokalzämische Form vor. Ursächlich ist in etwa 80–85 % der Fälle ein solitäres Nebenschilddrüsenadenom, seltener eine Mehrdrüsenerkrankung oder ein Karzinom.

Klinisch reicht das Spektrum von asymptomatischen Laborbefunden bis zu Nierensteinen, Osteoporose, Muskelschwäche, neurokognitiven Symptomen und gastrointestinalen Beschwerden. Diagnostisch entscheidend ist die Konstellation aus erhöhtem Gesamt- oder ionisiertem Kalzium und nicht supprimiertem PTH nach Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen, insbesondere der familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie.

Merke: Eine Hyperkalzämie bei nicht supprimiertem PTH ist so lange ein primärer Hyperparathyreoidismus, bis das Gegenteil bewiesen ist.

Epidemiologie

Der primäre Hyperparathyreoidismus zählt zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen nach Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen. Die Prävalenz wird in westlichen Populationen meist mit etwa 0,1–0,5 % angegeben, in selektionierten älteren Kollektiven auch höher. Die Inzidenz liegt in vielen Studien zwischen 20 und 30 pro 100.000 Personenjahre, nimmt aber mit dem Alter deutlich zu. Besonders häufig wird die Erkrankung bei Frauen nach der Menopause diagnostiziert; das Frauen:Männer-Verhältnis beträgt ungefähr 3:1 bis 4:1.

Der Erkrankungsgipfel liegt typischerweise zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Durch die breite Verfügbarkeit von Routinelaboren mit Serumkalziumbestimmung werden heute viele Patientinnen und Patienten im asymptomatischen Stadium entdeckt. Während früher klassische Manifestationen wie Osteitis fibrosa cystica, ausgeprägte Knochenschmerzen oder rezidivierende Nierensteine im Vordergrund standen, ist der pHPT heute in Europa häufig ein inzidenteller Laborbefund. Dennoch zeigen auch asymptomatische Betroffene häufig subklinische Organschäden, etwa eine reduzierte Knochendichte oder eine Hyperkalziurie.

Ätiologisch findet sich in etwa 80–85 % ein solitäres Adenom, in 10–15 % eine Mehrdrüsenerkrankung/Hyperplasie und in <1 % ein Nebenschilddrüsenkarzinom. Genetische Syndrome wie MEN1, MEN2A oder Hyperparathyreoidismus-Jaw-Tumor-Syndrom sind selten, aber insbesondere bei Erkrankungsbeginn in jungem Alter klinisch bedeutsam.

Merke: Der pHPT ist vor allem eine Erkrankung älterer Frauen, wird heute aber oft asymptomatisch im Rahmen der Labordiagnostik erkannt.

Ätiologie

Die Ursache des primären Hyperparathyreoidismus ist eine autonome Überproduktion von PTH durch pathologisch verändertes Nebenschilddrüsengewebe. Mit Abstand am häufigsten liegt ein solitäres Nebenschilddrüsenadenom vor. Histologisch handelt es sich meist um benigne proliferierende Hauptzellen, die trotz erhöhten Serumkalziums ihre PTH-Sekretion nicht adäquat supprimieren. Seltener besteht eine multiglanduläre Hyperplasie oder eine Doppelläsion; ein Nebenschilddrüsenkarzinom ist sehr selten, sollte aber bei massiv erhöhtem Kalzium, tastbarer Raumforderung und ausgeprägter Symptomatik bedacht werden.

Auf molekularer Ebene spielen Veränderungen des Kalzium-sensing-Rezeptors (CaSR), Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels sowie zellproliferative Signalwege eine Rolle. Familiäre und syndromale Formen beruhen häufig auf Keimbahnmutationen, etwa in MEN1, RET (bei MEN2A) oder CDC73/HRPT2. Bei jungen Patientinnen und Patienten, bei positiver Familienanamnese oder bei Mehrdrüsenerkrankung sollte deshalb an eine genetische Ursache gedacht werden.

Risikofaktoren, die mit einem pHPT assoziiert sind, umfassen höheres Lebensalter, weibliches Geschlecht, frühere Halsbestrahlung und möglicherweise Lithiumtherapie, da Lithium den Sollwert des CaSR verschieben und sowohl einen pHPT demaskieren als auch funktionell verstärken kann. Ein ausgeprägter Vitamin-D-Mangel ist keine Ursache des pHPT, kann die biochemische Konstellation jedoch modifizieren und die PTH-Erhöhung verstärken.

Wichtig ist die Abgrenzung zu anderen Ursachen einer Hyperkalzämie. Beim Malignom-assoziierten Hyperkalzämiesyndrom ist das PTH typischerweise supprimiert; bei der familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie (FHH) liegt dagegen meist eine lebenslange milde Hyperkalzämie mit geringer Kalziumausscheidung im Urin vor.

Merke: Häufigste Ursache des pHPT ist das solitäre Adenom; bei jungem Erkrankungsalter immer auch an hereditäre Syndrome denken.

Pathogenese

Parathormon reguliert zusammen mit Vitamin D und Calcitonin den Kalzium- und Phosphathaushalt. Beim primären Hyperparathyreoidismus wird PTH autonom und unangemessen hoch ausgeschüttet. Dadurch steigen die renale Kalziumrückresorption, die renale Phosphatausscheidung und die 1-alpha-Hydroxylase-Aktivität in der Niere, was zur vermehrten Bildung von 1,25-(OH)2-Vitamin D führt. Gleichzeitig stimuliert PTH indirekt über Osteoblasten und RANKL die Osteoklastenaktivität, sodass vermehrt Kalzium aus dem Knochen mobilisiert wird.

Die Folge ist in der klassischen Form eine Hyperkalzämie bei häufig erniedrigtem Serumphosphat. Renal kommt es trotz gesteigerter tubulärer Kalziumrückresorption oft zu einer Hyperkalziurie, da die filtrierte Kalziummenge erhöht ist. Dies begünstigt Nephrolithiasis, Nephrokalzinose und auf Dauer eine Verminderung der Nierenfunktion. Am Skelett führt der chronisch erhöhte Knochenumsatz zu kortikal betonter Knochensubstanzminderung, insbesondere an distalem Radius und Hüfte; fortgeschrittene Formen können in eine Osteitis fibrosa cystica mit subperiostalen Resorptionen und sogenannten Brown-Tumoren münden.

Neuromuskuläre und neuropsychiatrische Symptome wie Müdigkeit, Muskelschwäche, Antriebsminderung oder Konzentrationsstörungen beruhen wahrscheinlich auf direkten Effekten der Hyperkalzämie auf Erregbarkeit und Neurotransmission. Gastrointestinale Beschwerden wie Obstipation, Übelkeit oder Dyspepsie sind ebenfalls Ausdruck der Hyperkalzämie. Bei sehr hohen Kalziumwerten, oft >3,5 mmol/l, kann eine hyperkalzämische Krise mit Exsikkose, Nierenversagen, Bewusstseinsstörung und kardialen Rhythmusstörungen auftreten.

Die normokalzämische Variante des pHPT ist pathophysiologisch weniger eindeutig. Hier besteht ein erhöhtes PTH bei normalem Kalzium, nachdem sekundäre Ursachen wie Vitamin-D-Mangel, chronische Niereninsuffizienz oder Malabsorption sorgfältig ausgeschlossen wurden.

Merke: PTH erhöht das Serumkalzium durch Knochenresorption, renale Rückresorption und Aktivierung von Vitamin D.

Symptome

Viele Patientinnen und Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus sind initial asymptomatisch und werden durch eine zufällig festgestellte Hyperkalzämie erkannt. Wenn Symptome vorliegen, sind diese oft unspezifisch. Klassisch werden die Folgen der Hyperkalzämie mit der Formel "stones, bones, abdominal groans, psychic moans" zusammengefasst: Nierensteine, Knochenschmerzen, abdominelle Beschwerden und neuropsychiatrische Symptome.

Zu den Leitsymptomen gehören rezidivierende Nephrolithiasis, Polyurie, Polydipsie, Muskelschwäche, rasche Ermüdbarkeit und unspezifische Leistungsminderung. Am Skelett finden sich Osteopenie/Osteoporose, diffuse Knochenschmerzen und eine erhöhte Frakturgefahr, insbesondere bei länger bestehender Erkrankung. In schweren Fällen treten subperiostale Resorptionen, Brown-Tumoren oder Zeichen einer Osteitis fibrosa cystica auf, heute jedoch deutlich seltener als früher.

Begleitsymptome umfassen Obstipation, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Oberbauchbeschwerden, gelegentlich Pankreatitiden und peptische Beschwerden. Psychische und kognitive Veränderungen sind klinisch relevant: Betroffene berichten häufig über depressive Verstimmung, Reizbarkeit, Konzentrationsprobleme, Schlafstörungen oder Gedächtnisbeeinträchtigungen. Kardial können Hyperkalzämie-bedingt QT-Zeit-Verkürzung und Rhythmusstörungen auftreten, wenngleich diese im Alltag seltener führend sind.

Die Symptomatik korreliert nicht immer streng mit dem Kalziumwert. Auch bei scheinbar mildem Verlauf können bereits Organschäden bestehen, etwa eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate, Mikro- oder Makronephrolithiasis oder verminderte Knochendichte. Bei sehr hohen Kalziumspiegeln droht eine hyperkalzämische Krise mit Exsikkose, Erbrechen, Somnolenz bis Koma.

Merke: Der pHPT ist heute oft klinisch oligosymptomatisch, kann aber trotzdem bereits Nieren- und Knochenschäden verursachen.

Diagnostik

Die Diagnostik des primären Hyperparathyreoidismus stützt sich primär auf die Biochemie. Entscheidend ist der Nachweis eines erhöhten albuminkorrigierten Gesamtserumkalziums oder ionisierten Kalziums bei nicht supprimiertem bzw. erhöhtem PTH. Ein hochnormales PTH ist bei Hyperkalzämie bereits inadäquat und damit pathologisch verdächtig. Ergänzend sollten Phosphat, Kreatinin/eGFR, 25-OH-Vitamin D, alkalische Phosphatase und idealerweise das ionisierte Kalzium bestimmt werden. Die Diagnose einer normokalzämischen Form setzt wiederholt normale Kalziumwerte und den sorgfältigen Ausschluss sekundärer Ursachen einer PTH-Erhöhung voraus.

Ein zentraler diagnostischer Schritt ist die Abgrenzung von Differenzialdiagnosen. Besonders wichtig ist die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH). Hierzu dient die 24-Stunden-Urinkalziumbestimmung oder die Berechnung des Kalzium/Kreatinin-Clearance-Quotienten; ein Quotient <0,01** spricht eher für FHH, ein Wert **>0,02 eher für pHPT, mit Überschneidungen im Graubereich. Medikamente wie Thiazide oder Lithium sowie Vitamin-D-Mangel müssen berücksichtigt werden.

Zur Erfassung von Endorganschäden gehören Knochendichtemessung (DXA) an LWS, Hüfte und distalem Radius sowie bei Steinverdacht eine Nierenbildgebung mittels Sonographie oder CT. Die präoperative Lokalisation erfolgt durch Halsultraschall und 99mTc-Sestamibi-Szintigraphie, gegebenenfalls ergänzt durch 4D-CT oder PET-Verfahren in spezialisierten Zentren. Wichtig: Bildgebung dient nicht der Diagnosestellung, sondern der Operationsplanung.

Der histologische Nachweis ist kein diagnostischer Goldstandard vor Therapieentscheidung; der praktische diagnostische Goldstandard ist die laborchemische Konstellation mit Ausschluss konkurrierender Ursachen. Bei Verdacht auf hereditäre Formen ist eine genetische Diagnostik indiziert.

Merke: Die Diagnose ist biochemisch; die Bildgebung lokalisiert nur die Läsion vor einer geplanten Operation.

Differentialdiagnosen

Die wichtigste Differenzialdiagnose bei Hyperkalzämie ist die Malignom-assoziierte Hyperkalzämie. Sie entsteht häufig durch PTHrP, osteolytische Metastasen oder vermehrte Calcitriolbildung und geht typischerweise mit supprimiertem PTH einher. Klinisch ist sie oft akuter und schwerer ausgeprägt als der pHPT. Ebenfalls wichtig ist die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH), eine meist benigne, autosomal-dominante Erkrankung durch Mutationen des CaSR. Charakteristisch sind eine lebenslange milde Hyperkalzämie, relatives Fehlen von Endorganschäden und eine niedrige Urinkalziumausscheidung.

Bei erhöhtem PTH ohne Hyperkalzämie muss an einen sekundären Hyperparathyreoidismus gedacht werden, etwa bei Vitamin-D-Mangel, chronischer Niereninsuffizienz, Malabsorption, bariatrischer Chirurgie oder unzureichender Kalziumzufuhr. Auch Medikamente können die Konstellation beeinflussen: Lithium erhöht die PTH-Sekretion, Thiazide steigern das Serumkalzium, Denosumab und Bisphosphonate können sekundäre PTH-Erhöhungen verursachen.

Weitere Ursachen einer Hyperkalzämie mit meist supprimiertem PTH sind Vitamin-D-Intoxikation, granulomatöse Erkrankungen wie Sarkoidose, Hyperthyreose, Immobilisation, Nebenniereninsuffizienz und das Milch-Alkali-Syndrom. Bei jüngeren Patienten oder Mehrdrüsenerkrankung sollten MEN1, MEN2A oder CDC73-assoziierte Syndrome in Betracht gezogen werden.

Differenzialdiagnostisch relevant ist zudem das Nebenschilddrüsenkarzinom, insbesondere bei sehr hohen Kalziumwerten, massiv erhöhtem PTH, tastbarem zervikalem Tumor oder Rekurrensparese. Hier ist eine frühzeitige operative Strategie entscheidend.

Merke: Vor jeder pHPT-Diagnose müssen vor allem FHH, sekundärer HPT und maligne Hyperkalzämie sicher abgegrenzt werden.

Therapie

Die kausale Standardtherapie des primären Hyperparathyreoidismus ist die Parathyreoidektomie. Nach internationalen Empfehlungen und den Prinzipien der endokrinen Chirurgie ist sie insbesondere indiziert bei symptomatischem pHPT, bei Serumkalzium >0,25 mmol/l über der oberen Normgrenze, Osteoporose/Fragilitätsfraktur, Nephrolithiasis/Nephrokalzinose, eGFR <60 ml/min/1,73 m², Hyperkalziurie mit Steinrisiko sowie in der Regel bei Alter <50 Jahren. Bei solitärem Adenom und eindeutiger Lokalisation wird häufig eine fokussierte, minimal-invasive Parathyreoidektomie mit intraoperativem PTH-Monitoring durchgeführt; bei Mehrdrüsenerkrankung ist oft eine bilaterale Exploration erforderlich.

Wenn eine Operation nicht möglich ist oder abgelehnt wird, kommen konservative Maßnahmen infrage. Dazu gehören ausreichende Hydrierung, Vermeidung von Exsikkose, keine unnötige Kalziumrestriktion, Korrektur eines Vitamin-D-Mangels unter Kontrolle des Kalziums sowie das Vermeiden hyperkalzämiefördernder Medikamente, insbesondere Thiazide und wenn möglich Lithium. Bei niedriger Knochendichte können Bisphosphonate eingesetzt werden, z. B. Alendronat 70 mg 1-mal wöchentlich, um die Knochenmineraldichte zu verbessern; sie senken das Serumkalzium jedoch meist nur gering.

Zur Senkung des Serumkalziums eignet sich der Calcimimetikum-Wirkstoff Cinacalcet, typischerweise initial 30 mg 2-mal täglich, Dosistitration nach Kalziumwerten. Cinacalcet normalisiert bei vielen Betroffenen das Kalzium, verbessert aber die Knochendichte nur begrenzt. Bei schwerer Hyperkalzämie oder hyperkalzämischer Krise sind intravenöse Volumengabe mit 0,9% NaCl, ggf. Calcitonin und Bisphosphonate wie Zoledronsäure 4 mg i.v. angezeigt; in Einzelfällen ist eine Dialyse notwendig.

Leitlinienrelevant sind insbesondere die Empfehlungen des 5th International Workshop on Primary Hyperparathyroidism, nationale endokrinologische Standards sowie chirurgische Leitlinien. Die definitive Behandlung bleibt bei geeigneten Patientinnen und Patienten die Operation.

Merke: Parathyreoidektomie ist die einzige kurative Therapie; Cinacalcet ist eine Option bei nicht operablen oder nicht operationswilligen Patienten.

Prognose

Die Prognose des primären Hyperparathyreoidismus ist bei rechtzeitiger Diagnose insgesamt gut. Nach erfolgreicher Operation liegt die biochemische Heilungsrate in erfahrenen Zentren meist bei >95 % bei solitärem Adenom. Das Serumkalzium normalisiert sich oft innerhalb von Stunden bis Tagen, das PTH im Verlauf von Tagen bis Wochen. Symptome wie Polyurie, Müdigkeit oder gastrointestinale Beschwerden bessern sich häufig rasch, während knöcherne Veränderungen und neurokognitive Symptome langsamer und nicht immer vollständig regressieren.

Die Knochendichte nimmt nach kurativer Parathyreoidektomie in vielen Fällen deutlich zu, besonders an LWS und Hüfte innerhalb von 1–2 Jahren. Auch das Risiko für Nierensteinrezidive sinkt. Bei langjähriger Erkrankung oder bereits manifester chronischer Nierenschädigung kann die Organfunktion jedoch eingeschränkt bleiben. Unbehandelt ist der Verlauf variabel: Manche asymptomatische Patientinnen und Patienten bleiben über Jahre stabil, andere entwickeln im Verlauf Hyperkalzämiezunahme, Osteoporose, Frakturen oder Nierenkomplikationen. Deshalb ist bei konservativem Vorgehen eine strukturierte Verlaufsbeobachtung essenziell.

Postoperativ ist auf ein Hungry-bone-Syndrom zu achten, insbesondere bei ausgeprägter Knochenerkrankung oder sehr hohen präoperativen PTH-Werten. Hierbei kommt es zu einem raschen Kalziumeinstrom in den Knochen mit relevanter Hypokalzämie, die eine engmaschige Substitution erfordert. Rezidive sind nach initial erfolgreicher OP selten, aber bei familiären Formen und Mehrdrüsenerkrankung häufiger als bei solitärem Adenom.

Die Langzeitmortalität ist bei milden, gut behandelten Verläufen meist nicht wesentlich erhöht; relevante Morbidität entsteht vor allem durch Nierensteine, Frakturen und schwere Hyperkalzämie.

Merke: Nach erfolgreicher Operation ist die Langzeitprognose in der Regel sehr gut, besonders wenn bereits bestehende Organfolgen früh erkannt werden.

Prävention

Eine spezifische Primärprävention des primären Hyperparathyreoidismus existiert nicht, da die häufigste Ursache ein sporadisches Adenom ist. Dennoch lassen sich Folgeschäden und diagnostische Verzögerungen vermeiden. Wichtig ist die konsequente Abklärung einer zufällig entdeckten Hyperkalzämie mit zeitnaher PTH-Bestimmung. Gerade bei älteren Patientinnen, bei Osteoporose, wiederkehrenden Nierensteinen oder unklarer Müdigkeit sollte an einen pHPT gedacht werden.

Sekundärpräventiv sind regelmäßige Kontrollen bei konservativ geführtem pHPT entscheidend. Empfohlen werden serielle Bestimmungen von Kalzium, Nierenfunktion und je nach Verlauf 24-h-Urinkalzium, außerdem eine wiederholte DXA-Knochendichtemessung. Ein Vitamin-D-Mangel sollte vorsichtig ausgeglichen werden, da dies die PTH-Stimulation reduziert und die Knochengesundheit verbessert. Gleichzeitig sind Exsikkose, übermäßige Kalziumzufuhr ohne Indikation und hyperkalzämiefördernde Medikamente nach Möglichkeit zu vermeiden.

Bei familiärer Belastung, jungem Erkrankungsalter oder syndromverdächtiger Konstellation kann eine genetische Beratung sinnvoll sein. Für betroffene Familien mit MEN1, MEN2A oder CDC73-Mutationen haben strukturierte Screeningprogramme hohe praktische Relevanz.

Merke: Eine frühe Labordiagnose verhindert nicht die Entstehung des pHPT, aber oft dessen Nieren- und Knochenschäden.

Komplikationen

Zu den wichtigsten Komplikationen des primären Hyperparathyreoidismus zählen renale, ossäre und metabolische Folgen. Renal sind vor allem Nephrolithiasis und Nephrokalzinose klinisch relevant. Wiederholte Steinereignisse können Harnabflussstörungen, Infektionen und langfristig eine chronische Nierenfunktionsverschlechterung verursachen. Auch eine persistierende Hyperkalziurie erhöht das Risiko für Rezidive, selbst wenn die Hyperkalzämie klinisch nur mild erscheint.

Am Skelett führt der chronisch erhöhte PTH-Spiegel zu einer kortikal betonten Demineralisation, Osteopenie und Osteoporose mit erhöhter Frakturgefahr. In fortgeschrittenen Fällen entstehen subperiostale Knochenresorptionen, Zysten und Brown-Tumoren im Rahmen einer Osteitis fibrosa cystica. Klinisch resultieren Schmerzen, Deformitäten und funktionelle Einschränkungen.

Metabolisch droht bei hohen Kalziumwerten eine hyperkalzämische Krise. Diese ist ein endokrinologischer Notfall und manifestiert sich mit Exsikkose, Polyurie, Erbrechen, Somnolenz, akuter Niereninsuffizienz und potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen. Gastrointestinale Komplikationen wie Pankreatitis werden kontrovers diskutiert, sind aber klinisch möglich. Neuropsychiatrische Folgen reichen von depressiver Symptomatik und kognitiver Leistungsminderung bis zu Verwirrtheitszuständen.

Auch die Therapie kann Komplikationen verursachen. Postoperativ sind Hypokalzämie, Hungry-bone-Syndrom, Nachblutung, Rekurrensparese und persistierender oder rezidivierender Hyperparathyreoidismus zu nennen. Bei konservativer Therapie mit Cinacalcet treten nicht selten Übelkeit, Erbrechen und Hypokalzämie auf.

Merke: Die klinisch wichtigsten Komplikationen des pHPT sind Nierensteine, Osteoporose/Frakturen und die hyperkalzämische Krise.

Häufige Fragen

Ist ein primärer Hyperparathyreoidismus immer operationsbedürftig?

Nicht jeder Fall muss sofort operiert werden, aber die Operation ist die einzige heilende Therapie. Operiert wird besonders bei Beschwerden, Nierensteinen, Osteoporose, eingeschränkter Nierenfunktion, deutlich erhöhtem Kalzium oder jüngerem Alter.

Was bedeutet erhöhtes Parathormon bei normalem Kalzium?

Das kann zu einem normokalzämischen primären Hyperparathyreoidismus passen, viel häufiger steckt jedoch ein sekundärer Hyperparathyreoidismus dahinter, zum Beispiel durch Vitamin-D-Mangel oder Nierenerkrankung. Deshalb sind wiederholte Laborkontrollen und der Ausschluss anderer Ursachen wichtig.

Kann man mit Medikamenten statt mit einer Operation behandeln?

Ja, wenn eine Operation nicht möglich ist oder nicht gewünscht wird, können Medikamente wie Cinacalcet das Kalzium senken und Bisphosphonate die Knochendichte verbessern. Diese Behandlung beseitigt die Ursache aber nicht dauerhaft und erfordert regelmäßige Kontrollen.